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2017年6月,微生物学国际顶级期刊Cell Host & Microbe以长文发表了徐平龙实验室题为“Lck/Hck/Fgr-mediated tyrosine phosphorylation negatively regulates TBK1 to restrain innate antiviral responses”（Lck/Hck/Fgr介导的酪氨酸磷酸化修饰负向调控TBK1抑制抗病毒天然免疫应答）的研究论文,报道了抗病毒天然免疫关键激酶TBK1的新修饰模式和调控机制,该调控在整体动物中的生理功能,以及酪氨酸激酶小分子抑制剂在抗病毒防治中的重要应用前景.
天然免疫系统是机体抵抗病原微生物入侵的第一道防线.但病毒不同于细菌,是非细胞型微生物,必须在易感染的活宿主细胞内利用其核酸和蛋白质来增殖.病毒主要通过干扰营养和代谢造成宿主组织器官损伤和功能障碍、获引发过度免疫应答而导致疾病,其逃逸宿主细胞的天然免疫机制则是其存活复制的基础.正是基于此,回国后的徐平龙带领实验室团队致力于研究宿主细胞质核酸识别这一古老而高度保守的天然免疫生物学机制,以期发现其调控新规律及干预途径,在短短几年里,团队取得了多项突破性成果,并发表于专业国际顶级期刊上.
科研是一个不断满足好奇心的过程
抗病毒天然免疫机制研究虽然是当前生物医学研究的前沿之一,有重要的科学认知价值和应用前景.但其是一类相对认识较晚、所知较少的生物学机制,也很少为大众所了解.对于宿主细胞的微环境和营养、代谢和物理状态如何影响细胞质核酸识别机制和抗病毒宿主防御,是该领域内一个非常基础和重要的问题,但迄今为止国际上未有深入研究.好奇心告诉徐平龙,这正是他对抗病毒天然免疫机制深入研究的原因.
抗病毒天然免疫机制该如何理解?徐平龙作了形象解释：“细胞质核酸识别启动的抗病毒天然免疫机制是我们机体几乎每一种细胞里都会存在的,是一类非常古老且进化上非常保守的生物学机制——它能够感知到细胞质中的核酸物质,也就是为大众所熟知的RNA和DNA,通常来自于正在细胞内进行复制繁殖的病毒,或者因自身细胞损伤导致的泄露.换言之,病毒和部分细菌的核酸物质能被该机制感知到,之后该信号机制强力激活,最终导致生成大约几百到上千种基因产物（蛋白质、RNA等）.这些基因产物能够快速限制病毒复制并增强自身或周边细胞的病毒抵抗能力,让周边的细胞也保持‘警戒’状态以抵抗病毒感染.另一方面,这一生物学机制通过感知细胞的损伤状态,命令受损细胞死亡衰老,因此在正常组织稳态平衡和肿瘤放化疗治疗中起重要作用.但是,过强的核酸免疫识别机制则是自身免疫疾病的重要成因.”
从1994年在四川大学学习生物学开始,徐平龙就一直从事生命科学领域的相关学习和研究.20多年走来,徐平龙说,一直支撑他进行生命科学探索研究的动力就是“好奇心”.“从事科学研究总是在探索新的未知事物,而不是一成不变的重复.我对工作和生活中的很多事情一直有好奇心,而科研是一个不断满足我好奇心的过程.”
正是抱着这样一颗好奇心,徐平龙一路从四川走过上海又来到美国加州,在中国科学院上海生物化学和细胞生物学研究所博士毕业后,又奔赴国际顶级的生物医学科研机构——美国加州大学旧金山分校进行博士后研究,之后担任研究助理教授.2013年,在美国从事了长达9年科研工作的徐平龙,毅然选择回国,加入浙江大学生命科学研究院这一国内顶尖的研究机构之一,并组建独立实验室.他这样说道：“中国快速发展的科研条件,在祖国从事科研和生活的归属感,以及浙大要做国际一流研究型大学的办学理念,这些因素都是促使我回国的重要因素,并让我对在祖国开展创新研究充满信心.”
创新研究屡获突破性硕果
细胞质核酸识别通过感知细胞质中的异源病毒核酸物质,激活高度敏感的信号通路而生成数以百计的基因产物,从而建立起自身和周边细胞的抗病毒状态.不仅对抵抗病毒感染至关重要,也在自身免疫疾病、神经退行性疾病、肿瘤发生以及多种细胞进程中有关键功能.能否对抗并逃逸该防御系统则是病毒具有致病性的主要因素.在这条富有哲学意味的研究道路上,徐平龙实验室试图发现这一古老而高度保守的生物学机制的调控新规律及干预途径.
自2013年回国,徐平龙及其带领的研究团队通过多学科交叉研究,致力于在细胞、分子和整体动物水平回答领域内亟待解决的重要问题,特别是宿主防御的微环境/遗传因素调控、新信号机制及新生物学功能,并取得了一系列突破性进展.
在探索宿主防御的新生物学功能中,徐平龙实验室首次提出了核酸识别机制在调节性T淋巴细胞分化和上皮细胞间充质转化这些肿瘤免疫和转移过程中的关键功能和机制,该工作2014年12月发表于分子生物学国际顶级期刊Molecular Cell.同时,徐平龙还应邀撰写了近年来TGF-β/Smad通路研究的相关进展,在2016年12月发表于国际权威期刊Cold Spring Harbor Perspectives in Biology.在抗病毒天然免疫新信号机制探索中,实验室发现了核酸识别通路及抗病毒防御的關键转录因子IRF3的全新修饰和调控模式,并解析了其修饰激酶Mst1在小鼠和斑马鱼中的抗病毒生理功能,该工作2016年5月发表于遗传学和分子生物学国际顶级期刊Genes & Development.实验室还鉴定了抗病毒宿主防御信号复合体中一个关键的调控因子——蛋白磷酸酶PPM1A,并阐明了其在小鼠和斑马鱼这两种模式动物中的抗病毒生理功能,该工作2016年7月发表于Science新综合性子刊Science Advances.在细胞微环境和宿主防御互作研究中,首次提出并阐明了细胞营养和接触状态通过Hippo通路调控细胞质核酸识别和抗病毒宿主防御的功能和分子机理,该工作2017年3月发表于细胞生物学国际顶级期刊Nature Cell Biology.2017年6月,国际顶级期刊Cell Host & Microbe以长篇报道了徐平龙实验室在抗病毒天然免疫关键激酶TBK1的新修饰模式和调控机制相关研究成果.
上述一系列突破性创新成果,也得到了国内外同行的极大关注和高度评价,被Molecular Cell和Nature Cell Biology写专文介绍工作的突破和创新,并被选为Science子刊Science Signaling编辑专评,被《中国病毒学报》等专文报道.同时,相关科研成果也得到了《中国科学报》、新华社、科学网等多家新闻媒体相继报道.
对科研和生活始终抱以热情
除了热爱的研究工作,徐平龙对生活也同样充满 ,潜水、游泳、海钓、驾驶等都是他所擅长的.尽管回国之后,他的这些个人爱好由于工作和客观条件受到了很多限制,但是他认为一切付出都是值得的.
在徐平龙的办公室和家里,都会看到漂亮的海水珊瑚缸.“我从小对水生生物就有浓厚的兴趣,实验中也有以斑马鱼为对象.鱼类和珊瑚是我非常喜欢的东西,以喜欢的东西作为工作对象,是工作和兴趣的一种结合,我感到很幸运.”对于自己的科研工作,徐龙平总是乐在其中.
在指导学生上,徐平龙也有着自己原则和方式.“我的理念比较简单,学术上严格要求,生活上则多照顾、多理解他们,多加鼓励而不是批评.”徐平龙还强调,“在实验室管理上,我注重付出和收获的公平性,并为实验室创造一种学术观点自由的氛围.”在实验室工作中,徐平龙希望学生都能在融洽互助的环境中开心从事科研,并培养他们对学术的好奇心.亦师亦友,这是徐平龙和学生们的相处方式.在他的带领下,实验室团队正致力于新的前沿课题的开展并不断创造出新成果.
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参考文献：
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